Kleine Studie, seismische Implikationen: Erkundung der Versprechen und Herausforderungen von CAR T bei Lupus

Jan 15, 2024

Es kommt nicht oft vor, dass ein einzelner Datensatz das Potenzial hat, die Behandlungslandschaft für eine Krankheit in der Rheumatologie grundlegend zu verändern, aber neuere Erkenntnisse über den Einsatz chimärer Antigenrezeptor-T-Zellen bei Lupus könnten letztendlich genau das bewirken.

Die vorliegende Studie wurde veröffentlicht vonAndreas Mackensen, MD, Georg Schett, MD– beide von der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg in Deutschland – und Kollegen aus der Naturmedizin und umfassten fünf Patienten mit Lupus, darunter vier Frauen und einen Mann.

„Unsere Überlegung war, dass systemischer Lupus erythematodes wahrscheinlich das beste Beispiel für eine systemische B-Zell-vermittelte Autoimmunerkrankung ist“, erklärte Schett gegenüber Healio Rheumatology, wie es überhaupt dazu kam, dass CAR-T-Zellen bei dieser Patientengruppe eingesetzt wurden. „Außerdem qualifizierten die hohe Entzündungsaktivität bei SLE und die damit einhergehende fortschreitende Organschädigung diese Krankheit als erste Indikation für eine CAR-T-Zelltherapie.“

Alle fünf Patienten erreichten nach den DORIS-Kriterien nach dreimonatiger Nachuntersuchung eine SLE-Remission.

Dieses Ergebnis und der darauffolgende Begleitartikel in Nature Medicine lösten in der Rheumatologie-Gemeinschaft Schockwellen aus.

„Das Papier von Dr. Schetts Gruppe ist ein provokanter Bericht über fünf SLE-Patienten, die mit einer CAR T CD19-Therapie behandelt wurden.“Anca D. Askanase, MD, MPH,Direktor des Columbia University Lupus Center und Professor für Medizin in der Abteilung für Rheumatologie am Columbia University College of Physicians & Surgeons, sagte Healio Rheumatology.

Der Ansatz „nutzt die Kraft“ der Zellen des Patienten, so Askanase. Sie fügte hinzu, dass die 100-prozentige Rücklaufquote in so kurzer Zeit die Möglichkeit zeige, dass dies wirklich ein Wendepunkt sein könnte – wenn die Ergebnisse in einem größeren Maßstab reproduziert werden könnten. „Die klinischen Symptome klingen ab, die Antikörper verschwinden und diese bleiben noch Jahre nach der Behandlung bestehen, ohne dass zusätzliche Medikamente erforderlich sind“, sagte sie.

Man kann die Bedeutung dieses Befundes kaum genug betonenAllen P. Anandarajah, MD,Professor in der Abteilung für Medizin, Allergie/Immunologie und Rheumatologie und stellvertretender Lehrstuhlinhaber für Wellness in der Abteilung für Medizin am University of Rochester Medical Center in New York.

„Wir möchten das Immunsystem neu starten“, sagte er. „Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass uns dies möglicherweise bei Lupus gelingt.“

In der Zwischenzeit,Shivani Garg, MD, MS,Direktor der Lupus- und Lupusnephritis-Kliniken der University of Wisconsin-Madison und Assistenzprofessor in der Abteilung für Rheumatologie an der School of Medicine and Public Health der University of Wisconsin, beschrieb es als „sehr interessante“ Arbeit.

„Der Zeitpunkt ist ideal“, sagte sie. „Refraktärer Lupus und Lupusnephritis könnten das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko bei jungen Patienten erhöhen, und es besteht ein großer ungedeckter Bedarf an Therapien für Patienten, bei denen aktuelle Therapien versagen.“

Allerdings handelt es sich letztlich nur um eine Studie – und zwar um eine kleine. Darüber hinaus handelt es sich bei SLE um eine äußerst komplizierte Erkrankung mit unzähligen Erscheinungsformen und Heterogenität sowohl des Krankheitsverlaufs als auch der Patientenpopulation.

Es gibt noch viel zu tun, um die Ergebnisse der aktuellen Studie zu verstehen und mit der nächsten Versuchsrunde fortzufahren. Darüber hinaus kann es hilfreich sein, auf frühere Erfahrungen mit CAR-T-Zellen im Bereich der Hämatologie/Onkologie zurückzublicken, um Hinweise darauf zu erhalten, welche Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse in der Rheumatologie zu erwarten sind.

Da es sich nur um einen einzigen Datensatz handelt, haben Experten die Ergebnisse von Mackensen, Schett und Kollegen unter die Lupe genommen, um Hinweise auf das zukünftige Design und die Ergebnisse klinischer Studien zu erhalten.

Das Durchschnittsalter der Studienteilnehmer betrug 22 Jahre (Bereich: 6). Sie zeigten eine Krankheitsdauer von 4 Jahren (Bereich 8) und einen mittleren SLEDAI-Wert (Systemic Lupus Erythematodes Disease Activity Index) von 16 (Bereich 8). Darüber hinaus waren die Patienten gegenüber mehreren immunsuppressiven Medikamenten refraktär.

„Aus mehreren Gründen ist es noch recht früh, die Ergebnisse dieser Studie zu extrapolieren.“Emily Littlejohn, DO, MPH, von der Abteilung für rheumatologische und immunologische Erkrankungen der Cleveland Clinic, sagte in einem Interview. „Die Patienten in dieser Studie waren junge Patienten mit einer Multiorganerkrankung, einschließlich Lupusnephritis, und sie alle hatten positive Lupusserologien mit hohen SLEDAI-Werten.“

Laut den Forschern forderten die Studienprotokolle, dass autologe T-Zellen von Patienten mit SLE mit einem lentiviralen Anti-CD19-CAR-Vektor transduziert werden. Sie wurden expandiert und mit einer Dosis von 1 × 106 CAR-T-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht nach Lymphodepletion mit Fludarabin und Cyclophosphamid reinfundiert.

Die Zellen „expandierten sich in vivo“, schrieben die Forscher. Als die B-Zellen erschöpft waren, verbesserten sich die klinischen Symptome, während Laborparameter wie Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper beobachtet wurden.

Weitere Wirksamkeitsergebnisse zeigten, dass der mittlere SLEDAI-Score nach 3 Monaten 0 betrug (Bereich 2).

Die Forscher beobachteten außerdem eine medikamentenfreie Remission für 8 Monate (Bereich: 12) nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen. Diese Remission hielt im Mittel 110 Tage an (Standardabweichung ±32), selbst nach dem Wiederauftreten der B-Zellen. Als diese Zellen tatsächlich wieder auftauchten, waren sie naiv und „zeigten nicht klassenwechselnde B-Zell-Rezeptoren“, schrieben die Forscher.

Trotz der weitgehend positiven Ergebnisse bleibt eine Frage zur Studie bestehen, die sich auf die Beständigkeit der Intervention bezieht.

„Es sind noch Langzeitdaten erforderlich, um festzustellen, ob diese Patienten in Remission bleiben, und um sie auf weitere Nebenwirkungen zu überwachen“, sagte Littlejohn.

Obwohl Garg von den Ergebnissen ermutigt ist, bemerkte sie außerdem die geringe Stichprobengröße sowie die kurze Nachbeobachtungsdauer.

„Insgesamt öffnet diese Studie das Tor für größere klinische Studien, um die Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie und ihre Sicherheit bei der Behandlung von refraktärem Lupus, insbesondere refraktärer Lupusnephritis, zu untersuchen, was das Gebot der Stunde ist“, sagte sie. „Darüber hinaus sind Studien erforderlich, um die Untergruppen der Lupuspopulation zu identifizieren, die am meisten von dieser Therapie profitieren.“

Dies scheint der Konsens unter Experten auf diesem Gebiet zu sein.

„Solange uns nicht mehr Daten vorliegen, ist es schwierig, diese Ergebnisse auf andere Arten von Patienten mit systemischem Lupus zu übertragen“, sagte Littlejohn.

Weitere Daten können natürlich weitere Einblicke in die Wirksamkeit dieser Intervention bieten. Größere Fragen betreffen jedoch die Sicherheit.

„Angesichts dessen, was wir zum jetzigen Zeitpunkt wissen, ist es schwer zu sagen, welche Lupuspatienten gute Kandidaten für eine CAR-T-Zelltherapie sein werden, da das Medikament derzeit sehr toxisch ist“, sagte Anandarajah.

Den Sicherheitsdaten der Mackensen-Studie zufolge zeigten alle fünf Patienten nach der Behandlung ein „mildes“ Zytokinfreisetzungssyndrom.

„Die Ergebnisse dieser Pilotstudie sind faszinierend, da die Ergebnisse eine klinische Verringerung der Proteinurie bei Patienten mit refraktärem Lupus und insgesamt leichte Nebenwirkungen des Zytokinfreisetzungssyndroms durch die CAR-T-Zelltherapie zeigen“, sagte Garg.

Allerdings hätte es viel schlimmer kommen können.

„Schweres Zytokin-Freisetzungssyndrom oder andere schwerwiegende Nebenwirkungen der CAR-T-Zelltherapie, die bei hämatologischen Erkrankungen auftreten, wurden in dieser Studie bei Lupus nicht beobachtet, was beruhigend war“, fügte Garg hinzu.

Nachdem Schett die Studie aus der Nähe gesehen hat, ist er auch durch das Fehlen eines schweren Zytokinfreisetzungssyndroms und anderer unerwünschter Ereignisse ermutigt.

„Das sind die Hauptanliegen der CAR-T-Zell-Behandlung“, sagte er. „Derzeit scheint die Verträglichkeit der CAR-T-Zelltherapie bei Autoimmunerkrankungen gut zu sein.“

Für andere Experten bestehen jedoch noch weitere Bedenken. Laut Anandarajah ist das mit der Impfung verbundene CD20-Zell-Depletionsrisiko das „beunruhigendste“ potenzielle unerwünschte Ereignis in zukünftigen Studien.

„Allerdings schien dies bei den fünf Patienten in Dr. Schetts Studie kein Problem zu sein“, sagte er. „Außerdem wurden einige der anderen toxischen Wirkungen, die wir in der Hämatologie und Onkologie sahen, bei diesen Lupus-Patienten ebenfalls nicht beobachtet.“

Das Infektionsrisiko ist eine weitere dieser „toxischen Wirkungen“, die Anandarajah erwähnt hat.

In einem in Expert Review in Anti-Infective Therapy veröffentlichten Artikel führten Dizman und Kollegen eine systematische Überprüfung von 3.591 Patienten aus 45 Datensätzen durch, die die CAR-T-Zelltherapie bei rezidivierten oder refraktären B-Zell-Malignitäten und multiplem Myelom untersuchten. Die Gesamtinfektionsrate betrug 33,8 %, schwere Infektionen wurden bei 16,2 % der Patienten gemeldet. Die mit diesen Infektionen verbundene gepoolte, zurechenbare Sterblichkeitsrate betrug 1,8 %.

Anandarajah forderte die Forschungsgemeinschaft auf, diese Infektionsraten bei der Untersuchung des Ansatzes bei Patienten mit Lupus im Auge zu behalten.

„Vielleicht können wir später eine weniger gefährliche Form der Unterdrückung des Immunsystems finden“, sagte er.

Diese Studie ist nur eine von vielen, die Lupus-Forscher als Leitfaden für künftige Sicherheitsprotokolle für CAR-T-Zellen nutzen können. Ein genauerer Blick auf diese Forschungsergebnisse könnte sich in der aktuellen Diskussion als nützlich erweisen.

Die Erfahrungen der Hämatologie und Onkologie mit CAR-T-Zellen sind zahlreich und umfassen ein breites Spektrum an unerwünschten Folgen.

„In der Onkologie hat sich die CAR-T-Zelltherapie schnell weiterentwickelt und ist heute der Standard der Behandlung“, sagte Schett. „Wir können diesen Weg gehen, wenn wir wollen, wenn die Ergebnisse dieser Behandlung weiterhin hervorragend sind.“

Schett stellte fest, dass die CAR-T-Zelltherapie in der Onkologie auch bei rezidivierenden und resistenten Fällen begann.

„Aber später wurde es als Frühintervention auf Hochrisikopatienten übertragen, was auch bei Autoimmunerkrankungen vorhersehbar war“, sagte er und wies darauf hin, dass dies bei Patienten mit SLE sowie schwerer Nephritis, schnell fortschreitender systemischer Sklerose und MDA5-assoziierter Myositis der Fall sein könnte Kandidaten sein.

Da Forscher mit der optimalen Patientenpopulation ringen, ist es notwendig, einige der anderen Ereignisse zu verstehen, die aus der Hämatologie/Onkologie-Erfahrung berichtet wurden. Hierzu zählen auch neurologische Ergebnisse.

In einem in Immunotherapy veröffentlichten Artikel wollten Gajra und Kollegen neurologische unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der CAR-T-Zelltherapie in einer Kohorte von Patienten mit refraktären/rezidivierenden großzelligen B-Zell-Lymphomen charakterisieren. Die Analyse umfasste 804 unerwünschte Ereignisse bei Patienten, die mit Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) und Tisagenlecleucel (Tisa-Cel) behandelt wurden. Die Ergebnisse zeigten, dass bei 67 % der Patienten in der Axi-Cel-Gruppe und bei 26 % der Patienten in der Tisa-Cel-Gruppe neurologische Nebenwirkungen auftraten. Wichtig ist, dass neurologische Ereignisse den Ergebnissen zufolge auch einen Zusammenhang mit dem Alter von 65 Jahren oder älter und einem Krankenhausaufenthalt aufwiesen.

Schett betonte, dass neben dem Zytokinfreisetzungssyndrom das durch Immuneffektorzellen vermittelte Neurotoxizitätssyndrom das „Hauptanliegen“ der CAR-T-Zelltherapie sei. Er fügte jedoch hinzu, dass diese neurologischen Komplikationen in der Lupus-Kohorte nicht beobachtet wurden.

Allerdings kann es bei der Bewältigung dieser Ergebnisse hilfreich sein. In einem Leitliniendokument der American Society of Clinical Oncology, das im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht wurde, zielten Santomasso und Kollegen darauf ab, „das Bewusstsein zu schärfen, Strategien zu skizzieren und Leitlinien für den Umgang mit immunbedingten unerwünschten Ereignissen (irAEs) im Zusammenhang mit der CAR-T-Zelltherapie anzubieten“. .

Die in dem Dokument behandelten Ergebnisse umfassen nicht nur das Zytokinfreisetzungssyndrom und das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom, sondern auch B-Zell-Aplasie, Zytopenien und Infektionen.

Für viele dieser Patienten wird den Ärzten eine „unterstützende Behandlung“ empfohlen. Beim Zytokinfreisetzungssyndrom wird jedoch Tocilizumab (Actemra, Genentech) mit oder ohne Steroide empfohlen. Darüber hinaus können bei Patienten mit Neurotoxizitätssyndrom unterstützende Maßnahmen und Kortikosteroide eingesetzt werden.

„Die Tatsache, dass die gesamte immunsuppressive Medikation nach der CAR-T-Zelltherapie abgesetzt werden kann, ist wichtig für die langfristige Sicherheit, da das Infektionsrisiko auf lange Sicht möglicherweise wesentlich geringer ist“, sagte Schett.

Vor diesem Hintergrund bot Anandarajah einen Ausgangspunkt für die Zukunft.

„Deshalb brauchen wir viel größere Studien, um festzustellen, ob wir diesen Eingriff auch bei anderen Lupuspatienten sicher anwenden können“, sagte er.

„Die Medikamentenentwicklung wird wie gewohnt weitergehen“, sagte Askanase. „Es müssen Studien der Phasen 1, 2 und 3 durchgeführt werden, um die FDA-Zulassung zu erhalten.“

Dies geschieht bereits. Kyverna Therapeutics gab kürzlich bekannt, dass die Rekrutierung für eine Phase-1-Studie ihrer Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie KYV-101 für Patienten mit Lupusnephritis begonnen hat. Das Unternehmen gab im Juni bekannt, dass die FDA KYV-101 den Fast-Track-Status gewährt hat.

Diese Nachricht folgte im Anschluss an CABA-201 von Cabaletta Bio, eine weitere in der Erprobung befindliche CD19-CAR-T-Zell-Therapie für SLE und Lupusnephritis, die ebenfalls von der FDA den Fast-Track-Status erhielt. Nach Angaben des Unternehmens hat Cabaletta Bio die Genehmigung erhalten, eine Phase-1/2-Studie zu starten, in der die Therapie bei Patienten mit SLE und Lupusnephritis untersucht wird. Die offene Studie wird zwei parallele Kohorten mit jeweils sechs Patienten umfassen. Eine Kohorte umfasst Patienten mit SLE ohne Nierenbeteiligung, die zweite Gruppe umfasst Patienten mit SLE und aktiver Lupusnephritis.

Obwohl sie vom Potenzial dieser und anderer zukünftiger Studien begeistert ist, betonte Askanase, dass die spezifischen Herausforderungen von Lupus und der CAR-T-Zell-Intervention in der Forschungsgemeinschaft Vorsicht walten lassen sollten.

„Diese können sich aufgrund der sehr unterschiedlichen Natur dieser Therapien von den Studien unterscheiden, die wir bei SLE gewohnt sind“, sagte sie. „Wenn die Wirksamkeit tatsächlich unseren Erwartungen entspricht, sollten wir, sobald wir die geeignete Lupus-Patientenpopulation definiert haben, in der Lage sein, schnell Antworten zu geben.“

An diesen Antworten arbeiten Ermittler.

In einem im Journal of Allergy and Clinical Immunology veröffentlichten Artikel präsentierten Doglio und Kollegen einen Fahrplan für die laufende Untersuchung von CAR-T-Zellen bei Lupus.

„Die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation hat bereits den Proof-of-Concept erbracht, dass eine Immundepletion zu dauerhaften, behandlungsfreien Remissionen führen kann, wenn auch mit erheblicher behandlungsbedingter Toxizität“, schrieben sie. „Chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapien, zum Beispiel der chimäre CD19-Antigenrezeptor-T, könnten in Zukunft eine wirksamere Lymphodepletion mit geringerer Toxizität bewirken als autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation.“

Ein anderer Ansatz besteht darin, das Immunsystem zu stärken, indem man „die unterdrückenden Kapazitäten regulatorischer T-Zellen ausnutzt“, so Doglio und Kollegen.

„In diesem Bereich wurden verschiedene Ansätze entwickelt, von polyklonalen bis hin zu gentechnisch veränderten regulatorischen T-Zellen“, schrieben sie.

Diese Studien werden wahrscheinlich durchgeführt. Die wichtigste Frage ist jedoch laut Garg, wer am meisten davon profitieren wird.

„Es besteht Bedarf an Therapien oder Behandlungen für Patienten mit refraktärem Lupus, insbesondere Lupusnephritis“, sagte sie. „Diese frühe Studie legt den Grundstein für größere Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit der CAR-T-Zelltherapie bei Patienten mit refraktärem Lupus und Lupusnephritis testen werden.“

Garg betonte auch die Bedeutung viel größerer Studien mit längeren Nachbeobachtungszeiten.

„Darüber hinaus sind Daten zum Krankheitsverlauf nach der Zellrepopulation nach der Ersttherapie über einen Zeitraum von mehr als drei Monaten erforderlich, um den klinischen Einsatz dieser Therapie in Routineumgebungen zu steuern“, sagte sie.

Garg untersuchte die möglichen Auswirkungen bei Patienten mit Lupusnephritis genauer und argumentierte, dass die in der Mackensen-Studie berichtete Veränderung der Proteinuriewerte darauf hindeutet, dass diese Patienten davon profitieren könnten.

„Eine wichtige Erkenntnis ist jedoch, dass die CAR-T-Zelltherapie gegen Plasmablasten gerichtet war und nicht gegen die langlebigen Plasmazellen, bei denen es sich um CD19 handelt“, sagte sie. „Daher sind weitere Studien erforderlich, um die Bevölkerung zu identifizieren, die am meisten von dieser Therapie profitieren wird, und um zu prüfen, ob zusätzliche Tests erforderlich sind, um diese Gruppen zu identifizieren.“

Es stellt sich auch die Frage, ob diese Studien zur CAR-T-Zelltherapie – möglicherweise eines Tages – zu einer Heilung von Lupus führen könnten.

„Es ist möglich, dass die CAR-T-Therapie Lupus heilt“, sagte Askanase. „Diese Therapie ist jedoch nicht jedermanns Sache – die Patienten in der Schett-Studie hatten lebensbedrohlichen Lupus. Aufgrund der Heterogenität von Lupus profitieren einige Patienten möglicherweise nicht davon, und wir müssen noch daran arbeiten, die Sicherheit und Wirksamkeit von CAR T bei Lupuspatienten vollständig zu verstehen.

„Mehrere Biotech-Unternehmen haben die Genehmigung erhalten, mit der Entwicklung von CAR-T-Produkten fortzufahren, und wir und andere sind fest entschlossen, unseren Teil als Forscher in diesen Studien beizutragen, um diese Produkte Lupuspatienten zur Verfügung zu stellen“, fügte sie hinzu.

Bisher ist bekannt, dass die Forscher in Mackensens und Schetts Gruppe zu dem Schluss kamen, dass ein CAR-T-Zell-Ansatz „bei SLE machbar, verträglich und hochwirksam“ sei.

Die vielleicht wichtigste Frage ist jedoch, ob die CAR-T-Zelltherapie letztendlich zum Standard der Behandlung bei Lupus werden kann. Schett ist diesbezüglich optimistisch.

„Ich sehe eine Zeit, in der dies der Standard sein wird, da dies bei der Behandlung von Lymphomen und Leukämie bereits erreicht wurde“, sagte er. „Ich sehe keinen Grund, warum SLE und andere systemische Autoimmunerkrankungen unterschiedlich sein sollten. Diese Krankheiten verändern das Leben der Patienten nachhaltig und führen manchmal zum Tod. Wenn wir ein Werkzeug haben, das sie von ihrer Krankheit heilt – wie wir es bei Krebs sehen – sollten wir es entwickeln und nutzen.“