Der Wissenschaftler, der Neandertaler-Moleküle „wiederbelebt“, um neue Antibiotika zu finden

Dec 30, 2023

„Wir werden in den nächsten 10 bis 20 Jahren an antibiotikaresistenten bakteriellen Infektionen sterben“, sagt die Genetikerin Edith Heard. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) warnt seit langem vor der Bedrohung durch Mikroorganismen, die gegen bestehende medikamentöse Behandlungen unempfindlich sind und bis zum Jahr 2050 jedes Jahr schätzungsweise 10 Millionen Menschen töten werden – was die Letalität von Krebs übersteigt. Einer der Menschen an vorderster Front im Kampf gegen Antibiotikaresistenzen ist César de la Fuente, Gewinner des Princess of Girona Award für wissenschaftliche Forschung und Professor für Bioingenieurwesen an der University of Pennsylvania. De la Fuente kombiniert künstliche Intelligenz und das Fachwissen und die Erfahrung seines Forschungsteams, der Machine Biology Group, um Tausende von Molekülen mit antibakteriellem Potenzial zu entdecken und zu analysieren. Das Team sucht nach lebensrettenden Exemplaren in natürlichen Verbindungen wie Wespengift oder in der körpereigenen Proteinkarte des Menschen. Und jetzt werden in der alten DNA unserer Neandertaler- und Denisova-Vorfahren Moleküle „wiederbelebt“, die der Homo sapiens im Laufe unserer Evolution verloren hat.

Im Körper gibt es mehr Bakterienzellen als menschliche Zellen. Zu den wichtigsten Eigenschaften von Bakterien – den am häufigsten vorkommenden Organismen auf dem Planeten, die für alles von der Bildung von Zahnbelag bis zur Aufrechterhaltung der Fruchtbarkeit der Erde verantwortlich sind – gehört ihre Fähigkeit, Resistenzen gegen Antibiotika zu entwickeln. Diese beeindruckende Leistung bedroht jedoch das Leben von Millionen Menschen.

Das Team von De la Fuente sucht nach Verbindungen, um dieser Herausforderung zu begegnen. Bei der Analyse des Proteoms – des gesamten Satzes von Proteinen im Körper – haben diese Forscher 2.603 Peptide (Moleküle aus Aminosäuren) entdeckt, deren biologische Funktionen nichts mit dem Immunsystem zu tun haben, die jedoch antiinfektiöse Eigenschaften besitzen.

De la Fuente, 37 Jahre alt und aus der spanischen Hafenstadt A Coruña, steht auf der Forbes Top 50 Awarded Spaniards-Liste und wurde von der American Chemical Society und dem Massachusetts Institute of Technology als herausragender Forscher anerkannt. Sein Team, erklärt er, arbeitet mit einem Prozess, der als „De-Extinktion“ bekannt ist, oder der Rückgewinnung von Verbindungen aus der Vergangenheit, die nicht mehr existieren. „Wir haben einen Algorithmus entwickelt, um das menschliche Proteom als Quelle für Antibiotika zu erforschen, und haben viele solcher Sequenzen gefunden, die wir verschlüsselte Peptide nennen“, sagt er. „Dies führte uns zu der Annahme, dass diese Sequenzen im Laufe der Evolution produziert wurden und eine Rolle im Immunsystem spielten, um uns vor eindringenden oder infektiösen Erregern wie Bakterien zu schützen.“ Deshalb haben wir beschlossen, das Proteom unserer nächsten Vorfahren, der Neandertaler und Denisova-Menschen, zu untersuchen.“

Das Basisproteom wurde dank Svante Pääbos Forschungen zur Ahnen-DNA veröffentlicht, die letztes Jahr den Nobelpreis für die Identifizierung der Genetik ausgestorbener Menschen gewannen. „Was wir getan haben“, sagt De la Fuente, „war die Entwicklung eines Algorithmus, um diese Daten – diese menschlichen Proteome – zu untersuchen, um zu sehen, ob wir in den Proteinen kodierte Antibiotika finden könnten.“

De la Fuente sagt, dass das Konzept vom Film Jurassic Park inspiriert wurde. „Die Idee des Films bestand darin, ganze Organismen – Dinosaurier – wieder zum Leben zu erwecken. Aber das wirft viele ethische, ökologische und technische Probleme auf. Heute verfügen wir nicht über genügend genomische Informationen, um einen Dinosaurier wieder zum Leben zu erwecken. Stattdessen kamen wir auf die Idee der molekularen Auslöschung: Anstatt einen ganzen Organismus wiederzubeleben, versuchen wir, Moleküle aus der Vergangenheit wiederzubeleben, um uns bei der Lösung heutiger Probleme wie der Antibiotikaresistenz zu helfen.“

Die Forschung des Teams, die in der Fachzeitschrift Cell Host & Microbe veröffentlicht und von Nature überprüft wurde, nutzt genomische und proteomische Informationen aus mitochondrialer DNA mithilfe eines vom Team entwickelten Algorithmus und des Einsatzes künstlicher Intelligenz, um Moleküle zu finden, die verwendet werden könnten als potenzielle Antibiotika.

„Der faszinierendste Moment war, als wir die Moleküle mithilfe einer Methode wiederbelebten, die als chemische Festphasensynthese bekannt ist“, sagt De la Fuente. „Wir verwenden den Code, den uns der Computer über Aminosäuren mit antibiotischer Wirkung liefert, um die Maschinen dazu zu bringen, die Moleküle chemisch zu synthetisieren.“

Die Ergebnisse wurden experimentell verifiziert, indem die wiederbelebten Moleküle (vier Peptide von Homo sapiens, eines von Homo neanderthalensis und eines von Denisova-Homininen) in Petrischalen und bei Mäusen exponiert wurden, die vom Bakterium Acinetobacter baumannii, einem häufigen Erreger von Krankenhausinfektionen, befallen waren. Alle sechs Experimente zeigten in unterschiedlichem Ausmaß positive Wirkungen, teilweise mit einer Wirksamkeit, die der Wirksamkeit herkömmlicher Antibiotika ähnelt.

„Die verwendeten Dosen waren extrem hoch, aber die Idee ist interessant“, sagte Nathanael Gray, ein chemischer Biologe an der Stanford University, der nicht an der Forschung beteiligt war, gegenüber Nature. Gray bezweifelt, dass es auf der Grundlage der Entdeckung ausgestorbener Verbindungen zu einer unmittelbaren Entwicklung von Medikamenten kommen wird.

Aber De la Fuente sagt, dass das Ziel der Forschung nicht nur darin besteht, neue Antibiotika zu finden, sondern auch „neue Denkweisen darüber, wie man mithilfe von Informationen aus ausgestorbenen Organismen neue Moleküle entdecken kann“. Die molekulare Auslöschung, sagt er, „kann uns dabei helfen, neue Räume zu erschließen, die wir zuvor noch nicht erforscht haben, und das bedeutet, dass wir vielleicht die Biologie unserer Vorfahren nutzen können, um mehr über uns selbst und über das Potenzial einiger Moleküle zu erfahren.“ .“

Euan Ashley, Experte für Präzisionsgenomik und Gesundheit an der Stanford University, stimmt zu: „Das Eintauchen in das archaische menschliche Genom ist ein interessanter und potenziell nützlicher Ansatz“, sagt er.

De la Fuente und seine Forscherkollegen haben ein halbes Jahrzehnt damit verbracht, überall dort zu suchen, wo sie eine neue Waffe im Kampf für die menschliche Gesundheit zu finden glauben: in der Vergangenheit und der Gegenwart, bei Menschen und anderen Lebensformen. Laut einer in Cell Reports Physical Science veröffentlichten Studie stammt eine potenziell nützliche Entdeckung aus dem biologischen Material, das im Gift der Wespe Eumenes micado gefunden wurde.

„Gift ist eine weitgehend unerforschte Quelle potenzieller Medikamente oder von Molekülen mit interessanten Funktionalitäten“, sagt De la Fuente. „Wir untersuchen seit einigen Jahren verschiedene Gifte, um sie neu zu programmieren und die Toxizität zu beseitigen oder zu eliminieren, um ihre antibiotische Wirkung auszunutzen.“

Der Schlüssel liegt seiner Meinung nach in der Kombination von Werkzeugen der künstlichen Intelligenz, biotechnologischer Robotik und der Erfahrung und dem Fachwissen der Machine Biology Group. „Vor fünf Jahren betrug die durchschnittliche Zeit bis zur Entdeckung eines Antibiotikums drei bis sechs Jahre. Jetzt können wir Tausende innerhalb weniger Stunden oder Tage entdecken“, sagt er.

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