Tarnvorrichtung des Krebses enthüllt

Jun 27, 2023

Ben Izar, MD, PhD

Das maligne Melanom, eine gefährliche Art von Hautkrebs, nutzt einen eleganten molekularen Mechanismus, um natürliche Immunreaktionen und die Therapien, die sie verstärken sollen, zu umgehen, so eine neue Arbeit unter der Leitung von Wissenschaftlern des Herbert Irving Comprehensive Cancer Center (HICCC). Die in der aktuellen Ausgabe von Cancer Cell veröffentlichten Ergebnisse erklären, wie diese Tumore einer wichtigen Klasse von Behandlungen widerstehen, und schlagen neue Strategien zur Bekämpfung dieser und möglicherweise auch anderer Krebsarten vor.

Normalerweise eliminiert das Immunsystem abnormale Zellen, aber Krebserkrankungen können ihm auf verschiedene Weise entgehen. Benjamin Izar, MD, PhD, Assistenzprofessor für Medizin am Vagelos College of Physicians and Surgeons der Columbia University und Mitglied des HICCC, untersucht seit einigen Jahren, wie sich das maligne Melanom, die tödlichste Form von Hautkrebs, verbirgt Immunzellen. Zunächst identifizierte Izars Team ein charakteristisches Muster von Genexpressionsänderungen, die mit der scheinbaren Tarnvorrichtung des Melanoms verbunden sind. „Diese Signatur bestand aus ein paar hundert Genen, daher war es schwierig, Prioritäten zu setzen, welche davon der wichtigste funktionale Treiber sein könnten“, sagt Izar.

In neueren Experimenten wurde ein Zelloberflächenprotein namens CD58 entdeckt; In Laborexperimenten gelang es Tumorzellen, die ihre CD58-Expression unterdrückten, viel besser, der Immunüberwachung zu entgehen. CD58 stimuliert T-Zellen, weiße Blutkörperchen, die besonders wichtig für Antitumorreaktionen sind. „Die Aktivität von T-Zellen wird auf verschiedene Weise reguliert, so dass sie Krebs oder infizierte Zellen eliminieren, aber nicht übertreiben und normales Gewebe schädigen“, sagt Izar. Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass sich Melanome möglicherweise vor T-Zellen verstecken, lieferten aber nicht die ganze Wahrheit. „Dies war die Grundlage für die Frage: ‚Welche Mechanismen können dazu führen, dass der CD58-Verlust die Krebsimmunumgehung vorantreibt?‘“, sagt Izar, der leitende Autor des neuen Artikels.

Izars Team, darunter ein Netzwerk von Mitarbeitern an Institutionen in den USA und Europa, entwickelte mehrere neue Techniken, um die Antwort zu finden. Um ihre früheren Laborergebnisse zu validieren, analysierten die Wissenschaftler Proben von Melanompatienten vor und während der Behandlung mit Immuntherapien und bestätigten, dass echte Tumore die CD58-Expression verringern und gleichzeitig die Immunität umgehen. Unterdessen führte „Patricia Ho, eine hervorragende MD/Doktorandin in meinem Labor, eine coole [molekulare und zelluläre] Analyse durch, um auf unvoreingenommene Weise den Schlüsselregulator von CD58 zu identifizieren: [das Protein] CMTM6“, sagt Izar. Die Forscher entwickelten außerdem ein spezielles Mausmodell, das bestimmte menschliche Gene und Zelltypen trägt, um in Echtzeit genau zu sehen, wie CD58, CMTM6 und andere Proteine ​​in Tumoren wirken, die dem Immunsystem ausgesetzt sind.

Die Ergebnisse zeigen, dass CMTM6 als Stabilisator fungiert und den Abbau sowohl von CD58, das die T-Zell-Aktivität stimuliert, als auch eines anderen Zelloberflächenproteins namens PD-L1, das diese hemmt, hemmt. Tatsächlich konkurrieren diese beiden gegensätzlichen Signalproteine ​​miteinander um CMTM6, sodass Tumorzellen durch die Reduzierung der Menge des Pro-T-Zellen-CD58 mehr CMTM6 freisetzen, um das Anti-T-Zellen-PD-L1 zu stabilisieren. „Dies ist eine doppelte Belastung für die T-Zell-Aktivität: Verlust der Aktivierung und erhöhte Hemmung“, sagt Izar.

Die Arbeit trägt dazu bei, zu erklären, wie maligne Melanome leicht Resistenzen gegen Immuntherapien entwickeln, und weist darauf hin, wie Arzneimittelentwickler das Signalmuster umkehren könnten, um die Anfälligkeit des Tumors wiederherzustellen, indem sie seine Tarnvorrichtung gegen einen gut sichtbaren Overall austauschen.

„Wir haben unseres Wissens nach das erste Beispiel eines regulatorischen Proteins gefunden, das dieses Yin und Yang der immunstimulierenden und hemmenden Signale auf Krebszellen ausgleicht“, sagt Izar und fügt hinzu: „Es ist äußerst wahrscheinlich, dass dieser Mechanismus auch in anderen Fällen wichtig ist.“ auch Krebserkrankungen.“