„Heiliger Gral“-Anti

Jun 23, 2023

DIE ENGEL - Wissenschaftler haben ein möglicherweise „heiliges Gral“-Molekül entwickelt, das alle soliden Krebstumoren ausrottet, während andere Zellen unberührt bleiben. Der Durchbruch gelang dem Team des City of Hope Hospital, einer der größten Krebsforschungs- und -behandlungsorganisationen in den Vereinigten Staaten, und zielt auf das Protein Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) ab.

Eine mutierte Form von PCNA unterstützt Krebs bei der Reparatur und beim Wachstum. Das Team hat ein Molekül entwickelt,AOH1996 , das auf das mutierte PCNA abzielt und es vernichtet. Früher galt PCNA als zu anspruchsvoll, um ein Ziel für eine Therapie zu sein, doch in der präklinischen Forschung scheint AOH1996 alle soliden Tumoren zu vernichten.

Wissenschaftler untersuchen weiterhin die Mechanismen, die es dieser krebshemmenden Pille ermöglichen, in Tiermodellen zu wirken, und es gibt eine laufende klinische Phase-1-Studie am Menschen. Die neue Therapie ist der Höhepunkt von 20 Jahren Forschung und Entwicklung.

Dr. Linda Malkas, Professorin in der Abteilung für Molekulare Diagnostik und experimentelle Therapeutika von City of Hope und MT & BA Ahmadinia-Professorin für Molekulare Onkologie, leitet das Team. Sie erläuterte, wie das Molekül selektiv die DNA-Replikation und -Reparatur in Krebszellen stört, ohne gesunde Zellen zu beeinträchtigen. Dr. Malkas weist darauf hin, dass sich die meisten zielgerichteten Therapien auf einen einzigen Weg konzentrieren und es geschickten Krebszellen ermöglichen, mit der Zeit zu mutieren und resistent zu werden.

„PCNA ist wie ein großer Terminalknotenpunkt einer Fluggesellschaft mit mehreren Flugsteigen. Daten deuten darauf hin, dass PCNA in Krebszellen auf einzigartige Weise verändert ist, und diese Tatsache ermöglichte es uns, ein Medikament zu entwickeln, das nur auf die Form von PCNA in Krebszellen abzielt. Unsere krebstötende Pille ist wie ein Schneesturm, der ein wichtiges Drehkreuz einer Fluggesellschaft lahmlegt und alle Hin- und Rückflüge nur von Flugzeugen mit Krebszellen stoppt“, sagt Malkas in einer Medienmitteilung.

„Die Ergebnisse waren vielversprechend. AOH1996 kann als Monotherapie oder Kombinationsbehandlung in Zell- und Tiermodellen das Tumorwachstum unterdrücken, ohne dass es zu Toxizität kommt. Das Prüf-Chemotherapeutikum befindet sich derzeit in einer klinischen Phase-1-Studie am Menschen bei City of Hope.“

Die in der Fachzeitschrift Cell Chemical Biology veröffentlichte Studie behauptet, dass AOH1996 in der präklinischen Forschung bei der Behandlung von Zellen verschiedener Krebsarten, darunter Brust-, Prostata-, Gehirn-, Eierstock-, Gebärmutterhals-, Haut- und Lungenkrebs, wirksam war.

Das Molekül wurde an mehr als 70 Krebszelllinien und mehreren normalen Kontrollzellen getestet. Forscher fanden heraus, dass es Krebszellen selektiv tötete, indem es ihren normalen Fortpflanzungszyklus störte, Zellen mit beschädigter DNA daran hinderte, sich zu teilen, und die Replikation fehlerhafter DNA stoppte, wodurch der Tod von Krebszellen oder die Apoptose induziert wurde, ohne gesunde Stammzellen zu unterbrechen.

„Niemand hat PCNA jemals als Therapeutikum ins Visier genommen, weil es als ‚nicht behandelbar‘ angesehen wurde, aber City of Hope war eindeutig in der Lage, ein Prüfmedikament für ein anspruchsvolles Proteinziel zu entwickeln“, sagt Long Gu, Ph.D., Hauptautor von der Studie und außerordentlicher Forschungsprofessor in der Abteilung für Molekulare Diagnostik und experimentelle Therapeutik am Beckman Research Institute von City of Hope.

„Wir haben herausgefunden, dass PCNA eine der möglichen Ursachen für erhöhte Nukleinsäure-Replikationsfehler in Krebszellen ist. Da wir nun den Problembereich kennen und ihn bekämpfen können, werden wir tiefer graben, um den Prozess zur Entwicklung personalisierterer, zielgerichteterer Krebsmedikamente zu verstehen.“

Experimente haben gezeigt, dass die Prüfpille Krebszellen anfälliger für Wirkstoffe macht, die DNA oder Chromosomen schädigen, was darauf hindeutet, dass AOH1996 ein wertvolles Instrument bei Kombinationstherapien und der Entwicklung neuer Chemotherapeutika werden könnte.

„City of Hope hat weltweit führende Unternehmen in der Krebsforschung. Sie verfügen auch über die Infrastruktur, um die translationale Arzneimittelforschung vom Labor in die Klinik für Patienten in Not voranzutreiben“, sagt Dr. Daniel Von Hoff, Co-Autor der Studie und angesehener Professor am Translational Genomics Research Institute, das zu City of Hope gehört.

Als nächsten Schritt werden die Forscher danach streben, den Wirkmechanismus besser zu verstehen, um die laufende klinische Studie am Menschen weiter zu verbessern. Die Geschichte bahnbrechender translationaler Forschung von City of Hope umfasst die Entwicklung der Technologie, die synthetischem Humaninsulin und monoklonalen Antikörpern zugrunde liegt, die zu einem integralen Bestandteil weit verbreiteter, lebensrettender Krebsmedikamente wie Trastuzumab, Rituximab und Cetuximab geworden sind.

AOH1996 wird von City of Hope exklusiv an RLL, LLC lizenziert, ein Biotechnologieunternehmen, das Prof. Malkas mitbegründet hat und an dem er eine finanzielle Beteiligung hält.

Jim Leffman, Autor des South West News Service, hat zu diesem Bericht beigetragen.

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