Immun- und Tumorzell-„Zerren“.

Jun 17, 2023

Wissenschaftler des St. Jude Children's Research Hospital fanden heraus, dass veränderte Mengen des Nährstoffs Glutamin in der Mikroumgebung des Tumors die Antikrebsreaktion des Immunsystems verstärken oder beeinträchtigen können.

Memphis, Tennessee, 5. Juli 2023

(Von links nach rechts) Korrespondierender Autor Hongbo Chi, Ph.D., und Erstautor Chuansheng Guo, Ph.D., beide vom St. Jude Department of Immunology.

Wissenschaftler am St. Jude Children's Research Hospital fanden heraus, dass Immun- und Tumorzellen um Glutamin, einen wichtigen Nährstoff in ihrer lokalen Umgebung, konkurrieren, was erhebliche Auswirkungen auf die Antikrebsaktivität hat. Wenn Krebszellen Glutamin monopolisieren, können sie Immunzellen daran hindern, Krebs zu zerstören. Die Ergebnisse zeigen, dass die direkte Versorgung von Tumoren mit Glutamin dabei hilft, die krebstötende Aktivität des Immunsystems zu initiieren. Die Forscher identifizierten außerdem einen molekularen Signalweg, der als mögliches Angriffsziel für Medikamente dienen könnte, um denselben Effekt zu erzielen. Die Ergebnisse wurden heute in Nature veröffentlicht.

„Es ist ein Nährstoff-Tauziehen zwischen Tumorzellen und Immunzellen“, sagte der korrespondierende Autor Hongbo Chi, Ph.D., St. Jude Department of Immunology. „Wenn Tumorzellen das gesamte verfügbare Glutamin verbrauchen, fehlt einem speziellen Immunzelltyp, den sogenannten dendritischen Zellen, Glutamin, was zu einer Beeinträchtigung der Antitumor-Immunfunktion führt. Aber wenn wir der Mikroumgebung des Tumors ausreichend Glutamin zuführen können, wird das das Tumorwachstum hemmen, weil dendritische Zellen es nutzen und die adaptive Immunantwort aktivieren.“ Dendritische Zellen schalten krebstötende Immunzellen, sogenannte T-Zellen, ein.

Die Gruppe zeigte, dass die erneute Zufuhr von Glutamin in die Mikroumgebung des Tumors das Tumorwachstum erheblich reduzierte, da dendritische Zellen dann besser in der Lage waren, Anti-Krebs-T-Zellen zu aktivieren. Die Mikroumgebung des Tumors besteht aus Chemikalien und Zellen rund um Krebszellen. Es ist bekannt, dass Krebszellen viele Signale absondern, um die Immunantwort in diesem Bereich „auszuschalten“, insbesondere die T-Zellen, die ihre Zerstörung bedrohen. Das St. Jude-Team ist das erste, das einen Nährstoff als Hauptsignal zwischen Krebszellen und dendritischen Zellen in dieser lokalen Umgebung identifiziert hat.

„Wir freuen uns sehr, den Zusammenhang zwischen Glutamin, therapeutischer Wirkung und dendritischen Zellen herzustellen“, sagte Erstautor Chuansheng Guo, Ph.D., St. Jude Department of Immunology. „Es ist entscheidend für die Wirksamkeit der Immun-Checkpoint-Blockade und der adoptiven Zelltransfertherapie.“

Die Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie hemmt die „Aus“-Signale, die Krebszellen an Immunzellen senden, die die Immunantwort in der Tumormikroumgebung unterdrücken. Diese Therapien waren hochwirksam, jedoch nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten. Die Forscher fanden heraus, dass die Gabe von Glutamin in Kombination mit einer Checkpoint-Therapie die Antikrebsaktivität bei Mäusen steigerte.

„Dieses Papier liefert einen Proof of Concept, dass Nährstoffe synergetisch mit Checkpoint-Inhibitoren für die Tumorbehandlung als neue Strategie für die Kombinationstherapie wirken könnten“, sagte Chi.

Während sich ein Großteil der Krebsforschung auf T-Zellen aufgrund ihrer direkten krebstötenden Aktivität konzentriert, ist diese Studie eine der ersten, die untersucht, wie sich die Mikroumgebung des Tumors auf die dendritischen Zellen auswirkt, die T-Zellen aktivieren. Die Forscher fanden heraus, dass dendritische Zellen ohne Glutamin nicht in der Lage waren, die T-Zellen zu aktivieren, die Krebszellen direkt abtöten.

„Obwohl T-Zellen der Grundstein für die Immunität gegen Krebs sind, können sie diese Aufgabe nicht alleine erfüllen“, erklärte Chi. „Wir können uns dendritische Zellen als Fahrer und die T-Zelle als Auto vorstellen. Wenn Sie keinen Fahrer haben, fährt das Auto nicht. Darüber hinaus dienen Nährstoffe wie Glutamin als Führerschein für den Fahrer.“

Als die Forscher in dendritischen Zellen die Proteine ​​entfernten, die auf Glutamin reagieren oder dieses aufnehmen, scheiterten die Immunzellen daran, krebstötende Zellen zu aktivieren. Diese Proteine, FLCN und SLC38A2 genannt, sind wichtig für die Wahrnehmung und Aufnahme von Nährstoffen, wurden jedoch bisher nicht mit den Reaktionen von Immunzellen auf Tumore in Verbindung gebracht. Sie könnten als wirksame Angriffspunkte für Medikamente zur Verbesserung der Krebstherapie dienen.

„Wir freuen uns sehr über diese Ergebnisse“, sagte Chi. „Zusätzlich zur Verbesserung der therapeutischen Intervention haben wir einen konzeptionellen Fortschritt erzielt, indem wir gezeigt haben, wie Nährstoffe die Zell-Zell-Kommunikation vermitteln, ein wenig erforschtes Konzept auf dem Gebiet des Immunmetabolismus.“

Die anderen Autoren der Studie sind Zhiyuan You, Hao Shi, Gustavo Palacios, Cliff Guy, Sujing Yuan, Nicole Chapman, Seon Ah Lim, Xiang Sun, Jordy Saravia, Sherri Rankin, Yogesh Dhungana von St. Jude sowie Yu Sun und Xingrong Du , früher von St. Jude.

Die Studie wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health (AI105887, AI131703, AI140761, AI150241, AI150514 und CA253188) und ALSAC, der Fundraising- und Sensibilisierungsorganisation von St. Jude, unterstützt.

SLC38A2 und Glutamin-Signalisierung in cDC1s bestimmen die Anti-Tumor-Immunität

Natur, veröffentlicht am 5. Juli 2023

Das St. Jude Children's Research Hospital ist weltweit führend beim Verständnis, der Behandlung und Heilung von Krebs, Sichelzellenanämie und anderen lebensbedrohlichen Erkrankungen bei Kindern. Es ist das einzige vom National Cancer Institute ausgewiesene umfassende Krebszentrum, das sich ausschließlich Kindern widmet. Die in St. Jude entwickelten Behandlungen haben dazu beigetragen, die Gesamtüberlebensrate bei Krebserkrankungen bei Kindern seit der Eröffnung des Krankenhauses vor mehr als 60 Jahren von 20 % auf 80 % zu steigern. St. Jude berichtet über die Durchbrüche, die es erzielt, um Ärzten und Forschern in örtlichen Krankenhäusern und Krebszentren auf der ganzen Welt dabei zu helfen, die Qualität der Behandlung und Betreuung von noch mehr Kindern zu verbessern. Um mehr zu erfahren, besuchen Sie stjude.org, lesen Sie den St. Jude Progress-Blog und folgen Sie St. Jude in den sozialen Medien unter @stjuderesearch.

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